Die progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC) stellt eine Gruppe erblich bedingter Lebererkrankungen dar, verursacht durch zugrundeliegende Störungen des Gallensäure- und Gallelipidtransportes. Gallensäuren sind ein wichtiges Endprodukt des Cholesterinstoffwechsels und stellen für die Fettverdauung eine unverzichtbare Komponente dar. Der durch diese Erkrankung bedingte Gallerückstau wirkt sich toxisch auf die Leberzellen aus.
Es werden heute drei verschiedene Typen der PFIC unterschieden. Der Typ 1 ist auch als Morbus Byler (nach der erstbeschriebenen Familie) bekannt und ist seither ausschließlich bei Nachkommen dieser Familie Byler beobachtet worden. Der Typ 2 ist klinisch- wie auch laborchemisch nicht vom Typ 1 zu unterscheiden. Dieser wurde zuerst bei arabischen Familien beschrieben. Charakteristisch sind bei beiden Typen neben der familiären Häufung hohe Konzentrationen von Gallensäuren im Blut bei niedriger bis normaler Aktivität von dem Enzym Gammaglutamyltranspeptidase (γGT). Der Typ 3 weist ebenfalls hohe Konzentrationen von Gallensäuren im Blut auf, jedoch im Gegensatz zu den Typen 1 und 2 auch eine erhöhte γGT. Allen drei Typen liegen Gendefekte unterschiedlicher Membrantransportproteinen der Leberzellen zugrunde und führen so letztendlich zu einer gestörten Galleproduktion und Gallensäureexkretion mit der Folge einer Gallestauung (Cholestase-Syndrom).
Symptome
Bereits im frühen Kindesalter kann es zu quälendem Juckreiz, Gelbsucht (Ikterus), Minderwuchs, chronischen Durchfällen mit entfärbten Stühlen, Gedeihstörung, Lebervergrößerung und einem Leberumbau mit Leberfunktionsstörung bis zur Zirrhose kommen. Außerdem ist die Resorption von fettlöslichen Vitaminen und Fetten gestört. Die Wahrscheinlichkeit, einen bösartigen Lebertumor zu entwickeln, ist erhöht. Insbesondere beim Typ 3 der PFIC kann es zu einem Pfortaderhochdruck (portale Hypertension) mit Krampfadern der Speiseröhre (Ösophagusvarizen) kommen.
Diagnostik
Laborchemie: Bestimmung der Leberenzymaktivitäten und der Gallensäuren im Blut
Leberbiopsie: typische Histologie, immunhistochemische Färbung zum Nachweis der defekten Transportproteine in den Leberzellmembranen
Genetik: Der Nachweis bereits bekannter Mutationen ist möglich, jedoch gelingt nicht in allen Fällen eine eindeutige genetische Zuordnung.
Therapie
Unterstützend sollten betroffene Patienten hochkalorisch ernährt werden und auch eine zusätzliche Gabe von mittelkettigen Fetten (medium-chain-triglyzerides) durch MCT-Kost hat sich als sinnvoll erwiesen. Ebenso sollte die ausreichende Versorgung mit fettlöslichen Vitaminen gewährleistet sein.
Medikamentöse Therapie
Nur ein Teil der Patienten spricht auf eine medikamentöse Therapie an. Der Juckreiz kann mit sogenannten Antihistaminika, bekannt aus der Allergiebehandlung, therapiert werden. Oft ist hier aber kein Langzeiterfolg zu verzeichnen, außerdem haben diese Medikamente einen müdemachenden (sedierenden) Effekt. Ursodesoxycholsäure (Ursofalk®) kann bei einigen Patienten den Leberumbau verhindern oder zumindest verlangsamen. In kleinen Mengen kommt Ursodesoxycholsäure auch in der menschlichen Galle vor. Die Wirkungsweise bei cholestatischen Lebererkrankungen beruht vermutlich auf einen Austausch toxischer Gallensäuren gegen untoxische Ursodesoxycholsäure, auf einen leberzellschützenden Effekt und auf eine Verbesserung sekretorischer Prozesse der Leberzellen.
Chirurgische Therapie
Partielle externe Gallediversion (PEBD)
Bei dieser chirurgischen Methode wird eine 10-15 cm lange Dünndarmschlinge (Jejunum) entnommen und zwischen einer Öffnung in der Gallenblase und der Bauchwand vernäht. Die Verbindung von der Bauchwand nach außen wird Stoma genannt. Durch diesen Bypass zwischen Gallenblase und Bauchwand kann nun ein Teil der Galleflüssigkeit (30-50%) nach außen gelangen, in einen an der Bauchwand über dem Stoma befestigten Beutel. Diese chirurgische Therapieform wird vor allem bei Patienten mit PFIC Typ 1 und 2 angewandt. Sinnvoll ist dies aber nur, wenn der Eingriff zu einem möglichst frühen Zeitpunkt durchgeführt wird, wenn noch kein Leberumbau vorliegt. Es kann so in einigen Fällen der Juckreiz langfristig gestoppt und der Leberumbau verlangsamt oder sogar aufgehalten werden. Versagt diese Therapie, muss eine Lebertransplantation erfolgen.
Neuere Studien zeigen, dass neben der kosmetischen Beeinträchtigung durch das Stoma auch die hervorragenden Ergebnisse der Lebertransplantation diese als primäre und langfristig kurative Therapie zu bevorzugen ist.
Partieller Ileum-Bypass (PIB)
Bei dieser chirurgischen Methode wird mittels Bypass etwa 15% des unteren Dünndarmabschnittes (terminales Ileum) ausgeschaltet. Das führt dazu, dass die Fähigkeit des Dünndarms die Gallesalze zu reabsorbieren herabgesetzt ist. Ein großer Teil wird so über den Stuhl ausgeschieden. Der Vorteil gegenüber der PEBD ist, dass keine externe Ableitung benötigt wird. Schwierig ist jedoch die Menge des ausgeschalteten Darmes zu bemessen. Ist der ausgeschaltete Darmabschnitt zu kurz, ist die Methode nicht effektiv, ist er zu lang, kann dies zu schweren chronischen Durchfällen führen.
Studien haben gezeigt, dass die PEBD effektiver als die BIP ist, um die fortschreitende Leberinsuffizienz zu verhindern.
Bei beiden Methoden ist es möglich, dass der Leberumbau dennoch fortschreitet oder lediglich verzögert wird. Sie stellen dementsprechend keine kurative Behandlungsform dar. Nicht zuletzt bleibt auch das erhöhte Lebertumor-Risiko bestehen.
Lebertransplantation
Die Alternative zu den oben genannten Methoden ist die Lebertransplantation als einzige kurative Therapie. In den letzten Jahren hat sich diese Methode etabliert, nicht zuletzt durch bessere Operationstechniken, die Möglichkeit das Organ zu teilen (Split-Technik) und die durch letzteres möglich gewordene Lebendspende.
Möglicherweise stehen in der Zukunft auch andere Therapiemöglichkeiten wie Zell- oder Gentherapien zur Verfügung.
C. Englert/Prof. Dr. med. R. Ganschow